生物毒、自ら「実験台に」　痛みに耐えて研究する理由

サム・ロビンソン氏がイラノキ属の巨木に触れて散々な目にあったのは、2018年に熱帯雨林をハイキングしていたときのことだった。オーストラリアのメインレンジ国立公園で、とげに触れると猛烈な痛みを生じることで知られるデンドロクニデ・エクセルサ（Dendrocnide excelsa）を見た氏は、その評判を確かめるため左手で触れてみたのだ。

「評判どおりの痛さでした」と氏は笑う。「植物に触ってあのレベルの痛みを経験したのは衝撃的でした」

猛烈な痛みはロビンソン氏の左腕を伝いのぼり、左胸がズキズキした。数カ月後、同じ種類の木に今度は右手で触れたところ、胸の右側だけに痛みが走った。この痛みは体の片側だけに生じるようだ。

オーストラリア、クイーンズランド大学分子生物学研究所の研究員であるロビンソン氏は、何かに刺されるたびにその感覚をソーシャルメディアに記録しているが、スリルを求めてわざわざ痛い思いをしようとしているわけではない。生物毒には医療に応用できる可能性を秘めているものがあると確信しているのだ。近年、このような考えをもつ科学者が増えている。

過去10年間の技術的進歩のおかげで、各種の生物毒がどのように作用し、体に影響を与えるかについて、データが豊富にそろってきた。こうした研究は、生物毒の化学的性質や毒性を及ぼすしくみを解明することで、生物毒が有害であるだけでなく、疼痛（とうつう）やがんなどの新しい治療法につながる可能性を示している。

生物毒由来の物質のいくつかは、すでに処方薬になっている。最初に臨床使用が認められた血圧降下剤の1つであるカプトプリルは、ハララカ（Bothrops jararaca）というかまれると血圧が下がる毒ヘビの毒の研究から生まれた。

糖尿病で最も多い2型の患者の血糖値を下げる薬バイエッタ（成分はエキセナチド）は、北米に生息するアメリカドクトカゲ（Heloderma suspectum）の唾液から開発された。また、髄液中に注入するプリアルト（ジコノチド）という鎮痛薬は、イモガイの毒から開発された。

「生物毒は超悪役であると同時にスーパーヒーローでもあるのです」と米ニューヨーク市立大学（CUNY）ハンター校とCUNY大学院センターの化学准教授マンデ・ホルフォード氏は言う。氏は、毒をもつ巻き貝に焦点を当てて生物毒の進化を研究している。最終的な目標は、その遺伝子、氏が言うところの「毒のロゼッタ・ストーン」の解読だ。

「毒の遺伝子が進化し、機能するしくみを理解できないかぎり、私たちは表面をなぞっているにすぎません」と氏は言う。

毒をもつ生物を研究している科学者は、仕事中の事故で刺されてしまうことが多いが、なかには趣味と実益を兼ねて、世界一痛いとされる毒の感覚をあえて記録しようとする科学者もいる。様々な生物に刺されたときの痛みを評価し、それぞれの感覚を比較することで、各種の生物毒の成分が神経系に与える影響を明らかにできるからだ。

現在は米アリゾナ大学サウスウエスト生物学研究所に所属している昆虫学者のジャスティン・O・シュミット氏は、1970年代後半に、あらゆる種類の昆虫に刺されたときの主観的な体験を記録するプロジェクトを開始し、有名な「シュミット刺突疼痛（とうつう）指数」を開発した。「フロリダ収穫アリ」と呼ばれるシュウカクアリ属の大型の赤いアリ（Pogonomyrmex badius）に刺されたことがきっかけだった。

シュミット氏はその体験をこう語る。「腕を刺されるとしましょう。そうすると、おびえた犬のように毛が逆立つのです」

この特異な反応が氏の好奇心を刺激した。「それがきっかけで、違う種類の昆虫に刺されたときの痛みを比較する方法が必要だと気付いたのです」。シュミット氏の著書『蜂と蟻に刺されてみた―「痛さ」からわかった毒針昆虫のヒミツ』（白揚社）には、82種の昆虫の刺し方が説明されており、痛みが4段階で評価されている。

ナショナル ジオグラフィック協会のエクスプローラー（協会が支援する研究者）であるロビンソン氏は、シュミット氏から約40年遅れて生物毒の研究を始めた。氏は、自分が刺されたときの経験をシュミット指標で評価してソーシャルメディア上で発表している。また、自然界で最も悪名高い生物毒の解明にも取り組んでおり、最近では、イラノキ、イラガ、ドクハキコブラなどの研究に協力している。

ある研究で、ロビンソン氏とシュミット氏はアリゾナ州でアリバチを集めた。アリバチは、鮮やかな色をしていて、全身に毛が生えている、アリに似た翅（はね）のないハチである。「牛殺し」の異名をもつこのハチに刺されたときの感覚を、ロビンソン氏はツイッター上で「脈打つような鋭い痛みが強くなってゆき、やがて弱まってかゆみと腫れになる」と表現している。シュミット氏の著書での表現はさらに描写的だ。「爆発的な痛みが長く続く。正気ではないような悲鳴が出る。煮えたぎった油を手にぶちまけたような痛み」。2人とも、この痛みを4段階中の3と評価している。

ロビンソン氏とシュミット氏らは、アリバチの毒の成分とその機能に関する詳細な研究成果を、2021年5月10日付で学術誌「Cellular and Molecular Life Sciences」に発表した。アリバチの毒は、細胞の表面にある「イオンチャネル」と呼ばれるゲートからイオンを流出入させることで、細胞膜を破壊することがわかった。毒液に含まれる分子は、イオンチャネルに結合して閉じられなくすることで、痛みの信号を脳に送る。

このような生物毒の作用を解明すれば、同じ受容体を標的としながら、痛みを引き起こすのではなく和らげるような新薬を作れる可能性がある。

デンドロクニデ・エクセルサは、生物毒の痛みのしくみを解明する手がかりとなることを示すもう1つの例だ。アリバチに刺されたときとは異なり、この木のとげに刺されたときのじわじわした痛みは、治まってから数時間が経過していても、低温によって再燃することがある。ロビンソン氏は実体験から、「患部に冷たい水をかけると、最初と同じ強さの痛みがよみがえってくるのです」と語る。

がんの化学療法に使われる薬にもこの作用を引き起こすものがあり、抗がん剤を服用しているがん患者が冷たいものに触れたときに覚える不快感や痛みは「冷感アロディニア（異痛症:感覚異常としての不快感や痛み）」と呼ばれている。

ロビンソン氏は、「この木に含まれる毒素がどのような物質で、どのように作用しているかがわかれば、冷感アロディニアのメカニズムについても何かがわかるかもしれません」と話す。「そうすれば、冷感アロディニアを防ぐ方法も見つかるかもしれません」

この奇妙な木を研究するため、ロビンソン氏の同僚の1人がクイーンズランド州北部の熱帯雨林からデンドロクニデ・エクセルサの種子を持ち帰り、研究室で育てた。そして、長さ7～8ミリにもなるとげの一部を削り取り、毒を抽出した（その後、この木を自分の家の裏庭に植えた科学者もいたという）。

予備的な研究では、デンドロクニデ・エクセルサの毒は、化学的にはサソリやタランチュラの毒と似た作用をすることが示唆された。この木の毒が「電位依存性ナトリウムチャネル」と呼ばれるイオンチャネルを標的としていることもわかった。

電位依存性ナトリウムチャネルは、動物界のすべての神経細胞に存在している。クイーンズランド大学のロビンソン氏の同僚であるイリーナ・ベッター氏とトマス・デュレック氏は現在、この木のとげが刺さった箇所で冷感アロディニアが起きるしくみについて、さらに詳しく研究している。

ロビンソン氏は電子メールで、「現時点では驚くほど複雑だとしか言えませんが、研究は進展しています」と語る。

各種の毒の成分は、がんと直接戦うツールとなる可能性もある。数個のアミノ酸からなる毒ペプチドは、特定の受容体を標的とし、細胞の伝達を操作することが知られている。ということは、健康な細胞に影響を及ぼすことなく、腫瘍細胞の生成だけを阻止するような毒の成分もあるかもしれない。

英カンタベリークライストチャーチ大学の上級講師キャロル・トリム氏と、氏が指導する博士課程の学生ダニエル・マッカラ氏は、ある種のがん細胞の表面にある上皮成長因子受容体（EGFR）というたんぱく質を研究している。氏らはヘビ、サソリ、タランチュラの毒がEGFRの活動を阻害することについて、20年7月17日付で学術誌「Toxicon」に論文を発表した。

ニューヨーク市立大学のホルフォード氏も、がんと疼痛管理の新しい治療法の開発を目指し、巻き貝の毒ペプチドの特徴を調べている。

ホルフォード氏は、様々な細胞になりうる幹細胞からミニチュアの毒腺を培養して、毒の遺伝子を解読しようとしている。すでに他の研究者がヘビの毒腺の培養に成功しているが、ホルフォード氏はイモガイの毒を産生する器官のモデル化に挑戦している。最終的には、モデル毒腺のライブラリを完成させて、実験室で培養したオルガノイド（ミニ臓器）の遺伝学を研究したいと考えている。

「オルガノイドを使えば、（毒のロゼッタ・ストーンの）言語を学べるだけでなく、その言語を操作できるようにもなります」とホルフォード氏は説明する。「そうすれば、毒ペプチドの作用をより強力にコントロールできるようになるでしょう」

毒ペプチドを利用した既存の医薬品がもつ欠点の1つは、ペプチドの大半は消化器系で分解されてしまうため、注射で投与しなければならない点だ。生物毒を利用した錠剤を開発するには、腸や肝臓で分解されにくく、なおかつ血流に溶け込む必要があると、英ベノムテック社の創業者で薬学者のスティーブ・トリム氏は言う。氏は前述のキャロル・トリム氏の夫だ。

そのためには、ペプチド自体を再設計する必要がある。「私にとっては、ワクワクするような新しい科学です」とトリム氏は言う。

だが、毒の科学が技術的にどんなに進歩しても、これらの技術は、自然がすでに発明したものを模倣し、操作しているにすぎないという視点をホルフォード氏は忘れていない。「動物たちは、私たちがすでに知っている道具を使って、私たちに道を示してくれています。私たちにとっての課題は、それらがどのように機能しているかを解明することです」

（文　ELIZABETH LANDAU、訳　三枝小夜子、日経ナショナル ジオグラフィック社）

［ナショナル ジオグラフィック 日本版サイト 2021年9月12日付］