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コロナだけでないmRNAワクチン 進行がんも止めた

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ナショナルジオグラフィック日本版

2019年2月、司法試験の勉強をしていたモリー・キャシディーさんは、耳に激しい痛みを感じた。やがて痛みはあごにまで広がり、舌の下にしこりも見つけた。米アリゾナ州ツーソンに住み、教育学の博士号ももつ彼女は、「どの病院に行っても、生後10カ月の息子を育てながら勉強しているストレスが原因だと言われました」と振り返る。納得がいかずにさらに他の病院に行くと、のどやあご、鼻、口、耳などにできる「頭頸(けい)部がん」だと判明した。

キャシディーさんは舌の一部と35個のリンパ節を切除する手術を受け、35回の放射線照射と3サイクルの化学療法も受けた。だが一連の治療を終えてわずか10日後、鎖骨に大理石のようなしこりがあることに気づいた。

がんは猛烈な勢いで再発していた。「その時点で首と肺に転移していて、治療の選択肢はなくなっていました」とキャシディーさんは語る。現在38歳だが、「19年の夏、私のがんは非常に深刻で、身辺整理をするように言われました。自分の葬儀の計画まで立てました」

しかし、鎖骨の腫瘍を摘出する手術を受けたとき、医師から米アリゾナ大学がんセンターの臨床試験(治験)に参加できるかもしれないと告げられた。大腸がんと頭頸部がんに対して、メッセンジャーRNA(mRNA)がんワクチンと免疫療法薬を組み合わせて投与する新しい治療法の治験だった。新型コロナウイルスのmRNAワクチンが予防を目的としているのに対し、がんのmRNAワクチンは治療を目的としている。「私は運良く、この治験が行われる場所にいたのです」

米ファイザー・独ビオンテック製や米モデルナ製の新型コロナワクチンについて初めて耳にしたとき、背景にあるmRNA技術はSF世界の話のように聞こえたものだ。しかし研究者たちはコロナ禍が始まるずっと前から、がんや、多発性硬化症などの自己免疫疾患と闘うため、あるいはRSウイルス(呼吸器合胞体ウイルス)などによる感染症から身を守るためのmRNAワクチンを開発していた。

「mRNAワクチンの概念は新しいものではありません。今回のコロナ禍で、多くの人々に有効かつ安全に使える技術になりうることが示されたというだけのことです」と、米マサチューセッツ工科大学(MIT)のナノ治療と生体材料研究分野のリーダーで、MITコッホ統合がん研究所のメンバーでもあるダニエル・アンダーソン氏は説明する。

現在、悪性黒色腫(メラノーマとも呼ばれる皮膚がんの一種)、非小細胞性の肺がん、消化器がん、乳がん、卵巣がん、膵臓(すいぞう)がんなどに対する治療用mRNAワクチンの有効性、副作用の程度、安全性を評価する第1相および第2相の治験が実施中または参加者を募集中だ。

「この技術の優れた点の一つは、がんの種類を問わないことです。変異さえ特定できれば、乳がんであろうと肺がんであろうとかまいません」と、米テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの消化器腫瘍学助教で医師のバン・モリス氏は言う。氏はステージ2または3の大腸がん患者を対象とする個別化(オーダーメード)mRNAワクチンの第2相治験を主導している。「この技術のすばらしい点は、患者のがんと、その根底にある生物学的なしくみにもとづいて融通がきくところです」

キャシディーさんは、自分用の個別化mRNAワクチンの注射とペムブロリズマブという免疫療法薬の点滴投与を27週間で9回受けた。主治医であるアリゾナ大学がんセンター副センター長のジュリー・E・バウマン氏のもとへ最初のうちは週1回、のちに3週間に1回通い、定期的にCT(コンピューター断層撮影装置)スキャンも受けた。注射のたびに高熱が出て、倦怠感や体の痛みなどの症状が24時間続いた。「私の免疫系が活性化していたからです。がんと闘うためには必要なことでした」とキャシディーさんは語る。

治療が20年10月に終了した頃には、キャシディーさんのCT画像に異常は見られず、体内にがんは見つからなくなっていた。

オーダーメードで免疫系を訓練

「私たちがmRNAがんワクチンでやろうとしているのは、免疫系に腫瘍の存在を知らせ、攻撃させることです。mRNAがんワクチンは、生物学的なソフトウエアのようなものなのです」と、米ヒューストン・メソジスト病院RNA治療センターの医療ディレクターを務める医師のジョン・クック氏は説明する。「現時点であまり良い治療法がないがんや、転移する可能性が高いがんに対してワクチンが開発されています」

「がんは免疫系に見つからないように、免疫系を抑制する信号を出しています」とアンダーソン氏は言う。「mRNAワクチンの目的は、免疫系に警戒態勢をとらせ、腫瘍細胞の特徴的な部分を狙って攻撃するように仕向けることにあります」

mRNAがんワクチンには、オーダーメードでないものもある。こうした「既製品」のmRNAがんワクチンは、特定の腫瘍の表面に現れるたんぱく質を標的とするように設計されている。その効果は現時点では推測の域を出ないが、一部の専門家は懸念を抱いている。

「問題は、標的は何かということです。ワクチンが効果を発揮するためには、常に正しい標的が必要なのです」と、米ダナ・ファーバーがん研究所と米ハーバード大学医学大学院の腫瘍学者で、免疫療法を専門とするデビッド・ブラウン氏は言う。がんの場合、コロナウイルスのスパイクたんぱく質のような普遍的な標的は存在せず、がん細胞のDNAの変異は患者ごとに異なっている。

そこで登場するのが個別化mRNAがんワクチンだ。専門家は、こちらのアプローチの方が有望だと考えている。個別化mRNAがんワクチンの場合、患者の腫瘍から組織サンプルを採取し、そのDNAを分析して、がん細胞と正常で健康な細胞とを区別する変異を特定するのだと、アリゾナ大学医学大学院ツーソン校の血液学・腫瘍学部長でもあるバウマン氏は説明する。

コンピューターで2つのDNAサンプルを比較して腫瘍に特有の変異を特定し、その結果にもとづいて、ワクチンに用いるmRNA分子を設計する。この作業には4~8週間かかる。国立アレルギー感染症研究所ワクチン研究センターの細胞免疫学部門長であるロバート・A・セーダー氏は、「離れ業と言ってよい技術です」と言う。

注射されたmRNAは患者の細胞に指示を出し、腫瘍にある特定の変異に関連したたんぱく質を作らせる。こうして作られた腫瘍たんぱく質の断片は、患者の免疫系によって認識される。基本的には、免疫系のT細胞を訓練し、がん細胞の変異を最大で20個ほど認識させ、それらの変異をもつ細胞だけを攻撃させる。免疫系は体内をくまなく探索し、腫瘍細胞を探し出して破壊する。

「個別化がんワクチンは、異常な細胞を認識することに特化したキラーT細胞を目覚めさせ、がん化した細胞を殺させます」とバウマン氏は述べる。「患者自身の免疫系を軍隊として利用し、がんを排除するのです」

「これは典型的な個別化医療です」とモリス氏は言う。「高度に個別化された、きわめて特異的なアプローチであり、その人だけに効果がある治療法です」

大腸がんには効きにくかった

mRNAワクチンによるがん治療には大きな期待が寄せられているが、「研究はまだ初期段階にあり、新型コロナワクチンのように、すぐに成功するというわけにはいかないでしょう」とセーダー氏は言う。新型コロナワクチンは緊急使用許可を受けて記録的な速さで実用化されたが、mRNAがんワクチンは数年がかりで治験を行う必要がある。

両者の開発期間に差がある理由の1つは、その目的の違いにある。新型コロナワクチンは予防を目的としていて、コロナウイルスの特徴的なスパイクたんぱく質を免疫系にあらかじめ見せておくことで、実際にウイルスに遭遇したときに撃退できるようにするものだ。これに対して、mRNAがんワクチンは治療薬であり、すでに体内にある腫瘍細胞を探し出して破壊するように免疫系を教育する。新型コロナ感染症でもわかるように、治療薬の開発ペースは基本的に予防ワクチンより遅い。

mRNAワクチンのもう1つの課題は、mRNAを必要な場所に効果的に届けるナノ粒子をどう作るかだ。「mRNAは、適切に保護しておかないと細胞内に入らず、体内に入れてもすぐに分解されてしまいます」とアンダーソン氏は説明する。「脂質様のナノ粒子の中に入れることで、mRNAを保護し、細胞内に送り込むことができます」。こうすることで、ナノ粒子は体内の除去機構を回避し、適切な細胞内に入ることができる(現在、がん治療用mRNAワクチンの治験では、一般的な送達システムとして脂質ベースのナノ粒子が用いられている)。

ただし、最適な送達システムがあったとしても、mRNAワクチンががんの万能薬になることはなさそうだ。それでも、進行性や難治性のがんを治療するための有望な手段にはなるだろう。研究者たちはmRNAがんワクチンを「免疫チェックポイント阻害薬(がん細胞がT細胞にかけるブレーキを解除し、腫瘍を認識して攻撃できるようにする)」や「養子免疫療法(患者の血液や腫瘍からT細胞を採取し、実験室で増殖させてから患者の体内に戻し、体が腫瘍細胞を認識して破壊するのを助ける)」など、他の免疫療法と組み合わせることができるかどうか検討している。

現時点では、mRNAがんワクチンの人間での治験に関する発表はほとんどないが、かすかな光が見え始めている。バウマン氏らは、頭頸部がんまたは大腸がんに対してmRNAがんワクチンと免疫チェックポイント阻害薬を併用する治療法の第1相治験で、注目すべき差を見いだした。頭頸部がん患者10人のうち5人は併用療法によって腫瘍が縮小し、2人の患者では治療後にがんが検出されなくなった。一方、大腸がんの患者17人は、併用療法に反応しなかった。

「大腸がんでは免疫系の活動があまり見られず、がん細胞は上手に隠れています」とバウマン氏は説明する。「一部の症例では、がんがどのような姿をしているのかを免疫系に教えるだけでは不十分なのかもしれません」。T細胞は、がんに到達し、除去する必要がある。大腸がん患者では、それが起こらなかったのだ。

いずれは予防ワクチンまで

しかし動物実験では有望な結果が得られている。18年1月に学術誌「Molecular Therapy」に掲載された論文では、進行が速く、転移しやすく、予後が悪いことで知られる「トリプルネガティブ乳がん(治療の標的となる3つの受容体が欠如している乳がん)」に対する効果を高めるために、モノクローナル抗体という合成抗体とmRNAワクチンを組み合わせて投与する治療法の評価が行われた。その結果、併用療法を受けたマウスは、ワクチンかモノクローナル抗体の単独投与を受けたマウスに比べて、腫瘍への免疫反応が有意に強まったことが明らかになった。

また、19年2月に学術誌「ACS Nano」に掲載された論文は、リンパ腫(リンパ系のがん)のマウスに免疫チェックポイント阻害薬とmRNAワクチンを投与したところ、腫瘍の成長が著しく抑えられ、40%のマウスで腫瘍が完全に退縮したと報告している。

医師や研究者は、mRNAがんワクチンの効果が実証されれば、やがて特定のがんを治療したり、再発を予防したり、遺伝的にがんになりやすい体質の人のがんを予防したりするワクチンが開発されると期待している。「腫瘍専門医にとっては、治療の選択肢が増えることになります」とクック氏は言う。「がん予防ワクチンの効果が示されれば、がんは防げる病気になるかもしれません」

キャシディーさんは、すでにmRNAがんワクチンの効果を確信している。最近は体調も良く、専業主婦として3歳の息子と夫、その連れ子たちとの生活を楽しんでいる。「主治医は完治したとは言いませんが、私の現状にとても満足してくれています。この治療法のおかげで命拾いをしたのですから、先生方には本当に感謝しています」

専門家の中には、今後5年以内にmRNAがんワクチンが米食品医薬品局(FDA)から承認される可能性があると言う人もいる。「免疫系の能力を高めてがんなどの外敵を正確に排除できるようになれば、その日はすばらしい日になるでしょう」とバウマン氏は期待している。

(文 STACEY COLINO、訳 三枝小夜子、日経ナショナル ジオグラフィック社)

[ナショナル ジオグラフィック ニュース 2021年7月12日付]

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