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本庶氏開発のがん治療薬オプジーボ 効果には個人差

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日経Gooday(グッデイ)

「Bench-to-bedside」――。研究室の作業台の上で生まれた成果が画期的な薬剤になって、世界中の患者の元に届き、多くの命を救うこと。これが医学領域の基礎研究を行う研究者の願いです。2018年のノーベル医学生理学賞を共同受賞した、京都大学の本庶佑氏と米テキサス大学のジェームズ・アリソン氏は、いずれもこの願いをかなえた数少ない研究者です。

本庶氏らの受賞理由は、「がん細胞による免疫抑制を解除する、全く新しいがん治療法を発見したこと」。2人は、それぞれ別の分子(いずれも免疫チェックポイント分子;詳細は後述)に注目し、基礎研究を進めて、その作用を阻害することでがん細胞の増殖を防ぐ治療薬「オプジーボ」(一般名ニボルマブ)と「ヤーボイ」(一般名イピリムマブ)の開発に結びつけました。

「免疫のブレーキ」を外してがんを攻撃させる、全く新しい治療法

本庶氏らが開発した薬剤は、免疫チェックポイント阻害薬と呼ばれます。この薬は、従来の治療薬とはどう違うのでしょうか。

私たちが健康を維持するには、外から入ってくる様々な異物(ウイルスや細菌など)を排除する、免疫の働きが不可欠です。ところが、免疫機能が暴走すると、本来は有害ではないもの(例えばスギ花粉や自分の体の組織など)に対して過剰に反応し、アレルギーや自己免疫疾患(関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなど)を引き起こします。免疫系には、こうした暴走にブレーキをかける抑制機構が備わっており、これを制御しているのが、免疫チェックポイント分子です(チェックポイントには検問所という意味があります)。

がん細胞は、ブレーキとして働く免疫チェックポイント分子を悪用し、自らに対する免疫反応にブレーキを掛けて攻撃を回避し、増殖しています。そのブレーキを解除し、免疫系ががん細胞を攻撃できるようにするのが、免疫チェックポイント阻害薬というわけです。

発見当初はその機能が不明だった「PD-1

オプジーボは、免疫細胞の表面に存在する免疫チェックポイント分子PD-1(programmed death-1)に対する抗体からなり、がん細胞の表面に存在するPD-L1(Programmed death-ligand 1)とPD-1の結合を阻止して、ブレーキを解除します。

本庶氏らのグループは1992年に、T細胞(リンパ球の一種で、免疫機能において司令塔の役割を果たす)に細胞死を引き起こすと発現[注1]が上昇する遺伝子を発見、PD-1と名付けました。その後しばらく、PD-1の機能は不明でしたが、1998~1999年に、PD-1を持たないマウスを使った研究により、この分子が体内で免疫反応を抑制していること、PD-1を持たないマウスは自己免疫疾患を発症することを明らかにしました。

その頃、免疫系の攻撃を受けては困る正常な細胞の表面にPD-L1が存在し、これがPD-1と結合すると、免疫反応が抑制されることが示されました。

本庶氏らは、がんを発症すると、人間の体にはがんに対する免疫反応は起こるものの非常に弱い点に注目し、PD-1とPD-L1による免疫抑制が起きているのではないかと考えました。そこで、PD-1を持たないマウスと、マウスのPD-1、PD-L1に対する抗体を使った実験を行い、がん細胞は表面にPD-L1を持ち、免疫細胞のPD-1と結合して免疫系にブレーキをかけ、攻撃を回避していることを突き止めました。

こうした結果に基づいて、患者の治療に用いることができるヒト型のPD-1抗体オプジーボの製造が始まり、日米で行われた臨床試験では好結果が得られました。治療によってがんが縮小した患者の一部では、効果が持続することも示されました。国内ではオプジーボは、2014年7月に悪性黒色腫を対象に承認されました。これまでに、いずれも特定の条件を満たす非小細胞肺がんや腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、胃がん、悪性胸膜中皮腫の患者への投与が認められています。

[注1] 発現:一般には、遺伝情報がmRNAを経てタンパク質へと翻訳され、それが生体内で機能することをいう。狭義として、ある遺伝子に対応するmRNAが合成されることをいう場合もあり、ここでいう「発現が上昇する」は、転写が活性化され、遺伝子の読み出しが活発になったことを意味する。

がんの種類にかかわらず幅広く有効である可能性

長らく、がんの治療には、手術して腫瘍を取り去る方法と、放射線照射や抗がん剤投与によってがん細胞の増殖を抑制し、殺す方法が用いられてきました。

免疫チェックポイント阻害薬は、そこにがん免疫療法という選択肢を追加しただけではありません。特定のがん細胞を攻撃する化学療法とは異なり、がんの種類にかかわらず幅広く有効である可能性を持っており、多様ながんを対象とする臨床試験でその効果が示されています。

また、アリソン氏が発見した免疫チェックポイント分子「CTLA-4」をターゲットとして開発されたヤーボイは、オプジーボと作用点が異なるため、併用すると効果が高まることが示されています。国内では、2018年5月に悪性黒色腫患者に、2018年8月には腎細胞がんの患者に、両薬剤を併用することが許可されました。

現在では、PD-1を標的とする別の薬剤や、上述したPD-L1を標的とする薬も登場しており、今後もこの領域では新薬が登場する見込みです。

オプジーボの効果には個人差があり、重い副作用のリスクも

オプジーボが画期的な薬であることは間違いありません。ただし、すべての患者に有効な、夢の薬ではありません。

この種の薬剤は通常、点滴により投与されるため、その作用は全身に及びます。自分の組織に対する免疫反応を抑制していたブレーキの解除が全身で起こるとしたら、本人の遺伝的な背景や環境要因によっては、あらゆる臓器に過剰な免疫反応が起こる可能性があります。

実際に、患者に現れる副作用はさまざまで、間質性肺炎、甲状腺機能異常、劇症1型糖尿病、自己免疫性腸炎、重症筋無力症などの重大な副作用が10%の患者にみられたという報告もあります(参考資料3)。したがって、投与の可否は主治医によって慎重に判断され、投与開始後には、注意深い経過観察が行われます。

免疫チェックポイント阻害薬の効果は人ごとに異なります。顕著な効果が見られる患者がいる一方で、効果がない患者や、急速な悪化を経験する患者もいます。患者は医師と十分に話し合って、自分が望む毎日と人生を送るために最も適した治療法を選んでほしいと思います。

【参考資料】

1)京都大学大学院医学研究科免疫ゲノム医学講座 ホームページ

2)本庶佑「獲得免疫の驚くべき幸運」(2016年京都賞基礎科学部門受賞記念講演録)

3)「免疫チェックポイント阻害薬(ニボルマブ(オプジーボ)、イピリムマブ(ヤーボイ))などの治療を受ける患者さんへ」(公益社団法人日本臨床腫瘍学会)(2016年7月13日)

大西淳子
 医学ジャーナリスト。筑波大学(第二学群・生物学類・医生物学専攻)卒、同大学大学院博士課程(生物科学研究科・生物物理化学専攻)修了。理学博士。公益財団法人エイズ予防財団のリサーチ・レジデントを経てフリーライター、現在に至る。研究者や医療従事者向けの専門的な記事から、科学や健康に関する一般向けの読み物まで、幅広く執筆。

[日経Gooday2018年10月4日付記事を再構成]

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